Dopo le vicende del primo capitolo, il protagonista di Spelunky decide di lasciarsi alle spalle la vita avventurosa, creandosi una famiglia. Delle visioni, però, lo spingono ad andare sulla Luna, dove trova un'altra caverna mistica.
Purtroppo, l'uomo resta intrappolato nella caverna insieme alla moglie e, di conseguenza, la figlia dei due decide di partire all'avventura per ritrovare i genitori. Il titolo segue le vicende della giovane esploratrice Ana, partita in spedizione verso la Luna per ritrovare i suoi genitori. In compagnia del proprio carlino, la ragazza si trova così a dover ripercorrere le orme del padre che attratto ancora una volta dal piacere della scoperta, risulta ora disperso insieme alla sua amata.